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另辟蹊径——了解亚太地区肿瘤研究注意事项
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Alek Safarian：各位早上好，欢迎大家参加本期研讨会，本次会议主题为“另辟蹊径——了解亚太地区肿瘤研究注意事项”。本次研讨会的演讲人是Julie Gargano。Julie在制药和临床试验行业已经工作了将近20年的时间。刚开始时，她还是一位分子生物学研究助理，后来在诊断血液学实验室工作了几年，之后转入临床研究领域，最初担任血液学和肿瘤学领域的试验协调员。
1994年，Julie加入Aventis Pharma（过去称为Rhone-Poulenc Rorer），开始从事制药方面的工作。担任过各种职位，责任也越来越大，包括临床研究监查员（CRA）和代理临床研究经理。一直负责血液学、中枢神经系统、心血管和肿瘤适应症的本地和国际III期试验开发和I至III期试验的项目管理工作。
2001年之后，Julie一直在Novotech工作，起初担任高级项目经理，现在是Novotech的肿瘤治疗领域总监，资历越来越深。Julie的总监职位主要负责为申办方提供丰富的肿瘤学和临床研究经验。这些经验有助于肿瘤学方案的撰写。Julie还为Novotech亚太地区肿瘤学项目的项目经理提供支持，尤其是优秀研究中心选择和管理、患者招募和数据质量目标达成等方面的支持工作。
我就说到这里。现在我们欢迎Julie发表讲话。
Julie Gargano：谢谢，Alek。首先，我想对大家表示感谢，谢谢你们参加今天的演讲。我们澳大利亚人通常会说“G'day（日安）”，但现在是凌晨1:00左右，这么说似乎有点奇怪。
我今天的演讲内容主要是回顾亚太地区临床试验的运行情况，重点是肿瘤学试验。对有些研究申办方来说，这可能是他们已经非常熟悉的一个领域，但似乎也有许多申办方尚未涉足亚太这片地区。希望本次演讲结束后，大家能够更好地了解亚太地区的临床试验过程。
在今天的演讲中，首先我将简单介绍一下Novotech，然后大致说一下亚太地区，重点介绍亚太地区临床试验监管和运营方面的考虑，这方面对大家的试验是否能够取得成功非常重要。
Novotech是澳大利亚大规模的全方位服务合同研究组织（CRO），15个办事处广泛分布在8个国家。我们是一家提供全方位服务的CRO，协助提供首次人体研究和IV期研究等服务。我们有许多部门提供监管、生物识别和统计、临床试验服务以及独立的质量保证服务等。
Novotech对全球各种运营模式的研究熟悉，经验丰富。我们过去和目前涉足的治疗领域涵盖了绝大多数领域，我们的临床试验领域侧重肿瘤学和血液学这块，这方面的试验占我们试验项目的30%。这一占比似乎正好体现了我们的大部分肿瘤学试验主要是在亚太地区进行的。
我们的项目经验涉及临床试验的各个阶段，主要侧重早期阶段的试验。I期和II期试验占比超过50%。I期试验还包括我们的首次人体试验。我们另一个主要侧重点是III期试验，大家知道，亚洲人口规模庞大是一个非常突出的大型临床试验患者招募优势。
Novotech的患者招募范围包括以下国家和地区：澳大利亚、印度、马来西亚、新西兰、新加坡、韩国、中国台湾和泰国。回顾亚太地区时，我会重点介绍这些国家和地区，我相信我可以为大家提供一些比较好的第一手经验。
最近，我们看到全球临床试验环境出现了许多变化。我们看到正在开发的试验都是规模更大的试验，需要更多的患者。试验越来越复杂，试验评估需要生物标志物、中心实验室检测、分子检测、复杂的PK评估等等。
为了使试验具有竞争力，试验速度必须加快，因此制定了更多试验时间更短的研究安排。临床试验的数量也在增加。西方试验研究中心通常会开展大量临床试验，导致患者招募出现问题、研究时间延长。在中心进行试验的成本也在上升，因此需要选择性价比更高的研究中心，提供高质量的数据。
根据既往数据，大多数首次人体试验和早期试验都在美国和欧洲进行。由于激烈的竞争环境和监管批准延迟，很多公司为了能够开展这些研究都将目光投向其他国家。我相信，这些趋势将有助于亚太地区临床试验的发展。
眼下，借此机会，我会提出几个问题来评估各位听众在亚太地区开展临床试验的经验。
Alek Safarian：谢谢，Julie。那么，以下是我们的第一个问题：您既往或目前是否正在亚太地区进行临床试验？如果可以，请单击此处的“是”或“否”。
然后查看结果。
下一个问题是：如果您既往或目前正在亚太地区进行临床试验，试验正处于哪个阶段；首次人体试验，I期，II期，III期还是IV期？
如果可以，请查看结果。
谢谢！最后一个问题是：这些试验是本地注册市场研究，还是作为全球研发工作组成部分的FDA研究？如果可以，请选择“市场”或“研发”。谢谢！
然后查看结果。问题部分到处结束。非常感谢。我们现在重新回到幻灯片。
Julie Gargano：谢谢，Alek。
亚太地区的临床试验活动呈指数增长。据估计，韩国正在进行近2000项试验，中国台湾有1700项，印度有1300项。这种增长有许多关键驱动因素，我在上一张幻灯片中回顾了部分因素。所有这些因素结合在一起使亚太地区成为全球药物研发不可或缺的一部分。
影响亚太地区临床试验增长的其他一些关键因素包括亚洲市场发展成为一个实力越发雄厚的市场。在这些地区开展临床试验使大家有机会进入全球部分增长速度很快的医药市场。
交叉考虑是临床试验计划中的关键因素。在亚太地区开展试验可以节省大量成本，主要得益于以下因素的综合作用：研究者和研究中心的费用大约是美国的一半，因此申办方提供试验用药物、各项检查和患者住院的成本可能会比美国低30%左右；由于监测中心集中在大城市，监测中心的国内差旅费用较低；人工成本也较低，但需要对员工培训和支持系统投入充足的资金，从而确保得到高质量数据。
亚洲拥有40多亿人口，具备丰富的资源供申办方吸引、招募临床试验参与者。在有些亚太国家，例如澳大利亚和中国，临床试验参与者的竞争正在加剧。但韩国、中国台湾等国家和地区的竞争还没有那么激烈。
亚太地区的监管机构正在改进监管流程，以确保临床试验环境对申办方更加有利。例如，韩国、中国台湾和新加坡在临床试验实践中采用了FDA的监管流程。澳大利亚正在努力制定国家伦理申请审查流程，制定此类流程后，申请文件无需再提交给个人伦理委员会。
仿制药公司一直以来在亚洲本地制药业中占主导地位。不出所料，创新制药公司会担忧知识产权的保护问题。随着国际压力增加以及国内经济发展，试验用药物的保护立法不断发展。例如，印度制定了知识产权保护法，对相关法律进行了大量修改。新加坡在大力保护知识产权和法律执行方面被评为亚洲优秀国家之一。
来自所有亚太国家的临床试验数据现已被国际监管机构接受，可以应用于关键研究。FDA对中国台北、中国香港、印度、澳大利亚的医院进行了稽查，但并没有任何重大发现。
亚太地区有许多非常适合作为研究点的医院。
亚洲绝大多数专科护理都由国家资助的综合医院提供。大学教学医院拥有非常先进的设施和技术，可为数千张住院患者提供诊断、治疗和支持服务。这些机构包揽了亚太地区的大部分临床研究。
例如，印度孟买的塔塔纪念医院是一个非常适合参与全球临床研发的肿瘤专科中心。每年有25,000名癌症患者就诊。每天接待1000位门诊患者，有441张床位。每年提供5,000多次放疗和化疗治疗。该中心配备了非常先进的设施，包括螺旋CT扫描仪和骨髓移植设施。
该地区的大多数专家都接受过美国或英国的研究生课程培训因此，亚太地区的护理标准通常与西方相似。尤其是乳腺癌、肺癌治疗以及许多其他肿瘤治疗实践都非常相似。
在接下来的几张幻灯片中，我主要侧重之前列出的一些关键领域。这张幻灯片回顾了各个国家的人口情况。大家可以看到，将该地区的部分或全部国家人口都算在一起的话，就会形成巨大的临床试验患者库。
下一张幻灯片概述了每个国家的老龄化人口以及平均预期寿命。和你们预料的一样，较发达国家的预期寿命更长。
纵观亚太地区最新开展的研究，屏幕上的这张图表回顾了2006年至2009年所有治疗适应症方面启动的研究数量。大家可以清楚地看到，这三年期间试验数量的增长情况，并且这种增长势头还在持续。
现在大家来具体看看肿瘤适应症，和我在Novotech临床试验中强调的一样，这张图表反映了亚洲正在进行和计划进行的大量肿瘤学研究。其中有些非常常见的试验适应症包括非小细胞肺癌、肝细胞癌、结直肠癌、乳腺癌和胃癌。
具体来看亚洲正在进行的肿瘤学试验，我们可以看到大多数正在进行的试验实际上是II期研究，这些试验占所有肿瘤学试验的50%以上。
亚太地区广泛开展试验的其中一个关键驱动因素是成本效益。下表大致比较了韩国、澳大利亚、美国、中国台湾和印度的平均试验费用情况。大家可以清楚地看到亚太地区研究中心的成本效益。
即使对于在亚洲已经建立了临床试验研究中心的药物开发商来说，将临床试验从一个国家扩展至另一个国家也可能会面临新的挑战。是否选择将临床试验扩展至适当的亚洲国家取决于每位申办方的独特目标和侧重点，以及正在开发的治疗适应症和类型。这就是为什么许多公司，包括生物技术初创公司和大型制药公司，都聘请了对亚洲环境有深入了解的、经验丰富的CRO合作伙伴。
其中部分关键考虑因素包括不同的政府和监管流程、不同的医疗实践标准、有经验的工作人员的短缺情况以及国家内部和各个国家之间的文化差异等。
这些亚太国家是不同种族和文化的大熔炉。从数据角度来看，种族群体的多样性可能是有益的，但必须尊重并符合每个国家的特定文化要求。这就是试验成功的关键因素是使用每个国家当地临床试验人员的专业知识的原因之一。
举个这方面的例子，在研究的可行性阶段，西方国家的通常做法是与潜在研究者通话或发送电子邮件，从他们身上获取可行性信息。在韩国、中国台湾和新加坡等国家和地区，研究者通常不会回复信件，除非举行面对面会议。如果没有提出面对面会议请求，研究者会将这种行为视为缺乏尊重的表现。与许多西方研究者不同的是，这些研究者会在接到通知后立即参加会议。在印度等国家，患者对医生的高度尊重可以转化为临床试验中的高依从性和低脱落率。
在这些民族众多的国家开展临床试验工作的挑战之一可能是需要翻译各种文件。韩国、印度、中国台湾、泰国等国家和地区要求翻译提交给卫生主管部门的所有资料，而马来西亚和新加坡只需要翻译患者知情同意书，以及患者日记和患者信息。
在亚洲设有办事处的CRO合作伙伴可以轻松克服语言障碍。我们都知道沟通对试验的成功非常重要。在确定负责试验运行和管理的临床研究人员时，精通英语和当地语言的工作人员是很难得的。这将确保研究中心工作人员和研究者能够更轻松地沟通交流。但同样重要的是，作为申办方的您也可以进行有效的沟通。
美国和欧洲的主要研究者（PI）已经具备40多年的临床试验经验。但亚洲的主要研究者经验相对仍然较少。申办方应做好准备，亚洲试验研究中心在遵循协议和区分医疗实践和临床研究时可能需要更多帮助。同样，申办方不要想当然地认为，所有潜在亚洲试验研究中心都拥有临床试验所需的基础设施。拥有当地的专业知识，会让申办方受益良多。当地的专业知识将有助于申办方与研究者共同满足研究中心的需求。
试验成功的一个主要驱动因素是确定合适的试验研究中心。与大多数国家一样，亚太地区理想的试验研究中心通常可以概括为侧重研究工作的教学医院。这些机构通常建有附属于主要医院单位的研究单位。为确保患者具有良好的代表性，公共和私人机构相互结合也可能是一个很有益的方式。理想情况下，我们会寻找在肿瘤学方面具有丰富经验的单位。试验组需要掌握丰富资源和经验的工作人员。已知具有临床试验研究成功历史的的研究中心可以确保达到数据质量和研究要求。
因此我们一直建议针对要执行的每份单独协议进行深入可行性评估。理想情况下，还应该包括有针对性的问卷调查，评估研究中心的患者招募潜力、经验、对试验的关注程度和对协议理解的能力。
我们应该评估的其他项目包括潜在竞争性试验、既往经验和研究者的承诺。我前面已经提到，有些研究者可能需要举办面对面会议来审查和完成这些问卷。
亚太地区的各个国家通常都具备临床试验能力。大多数国家已经对具有研究药物和研究供应物质配送物流和跟踪管理能力的药品库进行了验证。与当地药品库合作将确保研究供应物质能够快速周转。
现在我想谈谈临床试验需要考虑的监管问题。监管问题可能是规划任何项目关键的一步。了解每个国家/地区的监管要求确实非常重要。研究申办方应将他们在亚太地区的监管策略视为整体业务研究的一部分，而不是事后才想起来考虑这个问题。监管流程需要尽早启动。一项好的计划策略将有助于申办方提供审批需要的各种数据，节省注册申报费用并确保有些费用能够得到有效报销。
与经验丰富的当地代表合作有助于确定限速步骤并确保优先考虑启动节奏较慢的国家。如果在监管流程早期就确定了限速步骤，则可以避免可能发生延迟的情况。
大家知道，亚太地区国家众多，出于时间考虑，这里我只简单回顾部分关键国家的监管要求。希望大家对其中的一些要求能有一个大致的了解。我还将会强调一下每个国家之间的差异。
澳大利亚的伦理和监管过程是连续的。伦理申报资料提交给当地或区域伦理委员会，一旦伦理委员会收到个别伦理机构的批准，澳大利亚监管机构和澳大利亚药品管理局（或TGA）就会收到试验通知。试验得到TGA的认可后就可以启动研究。
收到TGA的首次回执后，澳大利亚即可进口试验用药物。如果该试验用药物是生物来源药品，则需另外获得澳大利亚检疫检验局（AQIS）的许可。该许可证的申请可以与伦理审查同步进行。许可证通常在两到三周内发放，并不属于限速步骤。通常研究启动需要三到四个月的时间。
而新西兰的伦理和监管流程是平行的。研究文件提交给机构审查委员会（IRB）和监管机构Medsafe。监管机构保证最多在45个工作日内进行审查和评论。一般而言，伦理审查时间长达八周。一旦获得监管批准，就可以启动药品进口。获得监管机构的批准后，就不需要特定的进口许可证。新西兰研究启动的时间一般约为三个月。
这里我们对澳大利亚/新西兰做一个简要的汇总。人口规模约为2500万，主要集中在七个主要城市。和我之前提到的一样，伦理审查流程时间大约为两到三个月，并且流程非常清晰。我们有许多专门从事肿瘤学的研究中心，这些中心经验非常丰富，我相信我们未来会在这两个国家建立40到45个研究中心，一直以来，我们的研究者对研究新化合物和早期阶段试验都有非常大的兴趣。
韩国的伦理和监管审查流程是平行的。该流程与美国的指导原则一致。研究文件提交给当地IRB和韩国监管机构韩国食品药品管理局（KFDA）。此步骤的审批时间约为三到四个月。一旦获得KFDA批准，就可以进口药品。需要注意的是，监管和伦理审查提交文件需要翻译成当地语言。这个流程通常需要三到四个星期。为避免发生延误，可以在研究中心识别过程中启动监管和伦理审查流程。
韩国约有4800万人口，其中大首尔区有1000多万人。伦理和审查流程大约需要三到四个月，医疗标准与美国和英国相当。伦理和监管流程清晰透明，和我前面提到的一样，也需要翻译成韩国当地语言。
新加坡的监管审查流程与伦理审查文件提交流程平行。临时批准时间需要两到三个月，一旦获得卫生科学局和伦理机构的批准，药品进口通常最多只需要十天时间。监管和伦理审查提交文件通常可以采用英文版本，只有患者文件（如日记、知情同意书）需要翻译成当地语言。
新加坡约有450万人口，商业活动中广泛使用英语。伦理和监管审查流程大约需要三个月，而且该流程和途径已经为临床试验建立了良好的基础。
香港的监管和伦理审查文件提交流程是连续的。文件将提交给集群伦理委员会进行审查批准。这个流程通常需要四到六周。一旦获得伦理批准，就可向卫生署申请批准进口许可证。这个流程总共也需要长达六周的时间。中国香港的审批时间最长可达四个月。
中国香港约有700万人口。如前所述，监管和伦理审查批准时间大约为四个月，而且……中国香港有大量经验丰富的英语研究者可供使用。
中国台湾的监管和伦理审查流程也是平行的。研究文件提交给联合IRB或当地IRB以及卫生署。两个机构的审查和批准通常需要长达四个月的时间。获得批准后，即可获得试验用药物运输进口许可证。
中国台湾约有2300万人口。和我前面提到的一样，伦理和监管流程的审查大约需要三到四个月的时间，并且中国台湾有大量的教学医院在开展临床试验方面具有丰富的经验。文件需要翻译，通常会将患者的信息翻译成繁体中文。
印度的伦理和监管审查和批准流程是平行的。研究文件提交给IRB和印度卫生局。A类方案的审查和批准时间可能只需要一到两个月，B类方案最快需要三到四个月。
我们将A类方案定义为先前已被指定国家批准的方案，其中一些国家包括美国和澳大利亚。B类方案是以前未得到上述任一国家批准的方案。
一旦获得监管批准，十有八九就可以进口药品。
大家都知道，印度人口规模很大，超过11亿人。伦理和审查流程可能需要长达四到五个月的时间，具体取决于审查的方案类型，以及印度是否有快速患者招募和潜在试验成本低的优势等。
许多印度研究中心都经过了FDA和所有研究申办方的稽查。尽管批准时间可能会有所延长，但一定是值得等待的。研究启动后，患者招募流程通常会走得非常快。
总而言之，为了以风险可控的方式抓住亚太地区的机会开展及时、高质量和具有成本效益的临床研发工作，申办方必须具备以下能力：了解当地监管流程、与当地医生以及医疗中心建立关系，了解国际监管机构的要求并将国际标准应用于当地临床研究环境。
此外，申办方应能够在亚太地区选择适合的国家，从而降低风险实现临床研发目标。不具备上述能力的申办方可以在CRO的帮助下掌握这些能力。使用这些当地专家的资源可以消减未来临床试验道路上遇到的不确定性和风险。
感谢各位的聆听。我希望这篇PPT会对大家有所帮助，我也很期待收到大家提问的问题。
Alek Safarian：谢谢，Julie。我们现在……谢谢你，Julie。我们现在进入问答环节。Julie实际上无法参加问答环节，因此我将和我们的同事Julia Jones一起进行这个环节。Julia，我们有收到什么问题吗？
Julia Jones：有。我们收到的第一个问题是：申办方联络Novotech将Novotech的肿瘤学研究扩展到亚太地区的最常见原因是什么？
Alek Safarian：这个问题问得非常好。我们在亚太地区进行研究有很多原因。
我们进行的或已经进行的很多研究都处于II期或III期阶段，申办方把研究扩展到我们地区的典型原因是他们在最初启动试验或项目的国家进行患者招募的速度非常慢，或者说很差，他们在这些国家一开始就采用了全球性的方法。
所以，通常他们要么从一开始就已经是一家大型初创企业，要么就是在采取某种自救策略。根据研究的类型和需求……以我们的经验来说，不同国家的启动时间以及是否能够招到患者一直是申办方到我们地区来进行临床试验的关键原因。
Julia Jones：我们收到的第二个问题是：您如何了解某些亚洲国家的数据质量？
Alek Safarian：这个问题提的也很好。我们公司Novotech在亚洲开展研究已经有三年多的时间了。很显然，这块地区形成质量树的速度非常快。我们在这块地区开展研究的经验非常优秀。我这会儿想到了许多不同的肿瘤适应症，特别是韩国、中国台湾、新加坡和马来西亚研究中心产生的数据质量都非常好。
话虽如此，大家确实需要非常仔细地去选择研究中心，并且一般其他地方也适用的所有监督和尽职调查和研究中心选择流程在亚洲当然也是非常重要的。
我们还发现，最近印度产生的数据质量一直在不断显著提高。因此，根据我们在亚洲的经验，这是一个很好的迹象。
总而言之，我们发现，总体质量一直都是好的，甚至非常好……但和我前面提到的一样，其中很大一部分原因在于是否具备充分的地方知识、是否对选择的研究中心进行审查监督。
Julia Jones：谢谢！我没有其他问题了。
Alek Safarian：我刚看到来了一个新问题。
Julia Jones：是的，我也看到了。我有一个新问题，我们是否有在斯里兰卡这样的小国进行临床试验的经验。
Alek Safarian：说到斯里兰卡，我们目前还没有真正在斯里兰卡进行过研究，所以我不能发表那里的监管或研究环境相关的意见。但一般认为……Julie在她的谈话中提到了六七个大国，我们有在这几个国家进行临床研究的经验。但可以确定的是，我们目前也正在其他一些国家，如越南、斯里兰卡、印度尼西亚等布局临床试验工作。所以，毋庸置疑，在接下来的三到五年里，我们也会了解到更多关于这些国家的消息。但我无法发表有关斯里兰卡的意见。
好的，如果没有其他问题，我们就到此结束会议。感谢大家的参与和提问。非常感谢。