「嚴重違反行為」定義為違反藥品優良臨床試驗作業或臨床試驗計劃書，進而影響臨床試驗參與者的安全性或權利，以及臨床試驗產生資料的可靠性或有效性。「嚴重違反行為」一詞制訂符合歐盟 (EU) 的臨床試驗法規 (536) 規定。
嚴重違反和計劃書偏離通報方針的集結制訂遵守澳洲健康倫理委員會 (AHEC)《監測和通報治療產品臨床試驗安全性 (Monitoring and Reporting of Safety for Clinical Trials Involving Therapeutic Goods)》 (2009) 聲明修訂版本。
試驗委託者應對任何偏離藥品優良臨床試驗作業 (GCP) 或計劃書的行為迅速採取行動，以便實施預防措施，讓臨床試驗研究報告在完成後的資料分析可供研究。
重要條款
偏離：任何違反、分歧或背離 GCP 或臨床試驗計劃書要求的行為。
疑似違反：被認為是可能嚴重違反行為，但必須由試驗委託者正式確認的事件。
矯正和預防措施 (CAPA)
矯正措施：識別、記載和消除問題的根本原因，以防止問題再次發生。
預防措施：目的是識別和解決潛在問題，以免引發問題。
為什麼管理和通報嚴重違反行為的架構很重要？
- 闡明藥品優良臨床試驗作業 (GCP) 方針在任何通報偏離方面的要求。
- 闡明關鍵利益關係者的角色。
- 定義標準通報時程表。
- 提供嚴重違反行為和疑似違反行為通報標準表單給人類研究倫理委員會 (HREC)。
嚴重違反行為由試驗委託者通報
試驗委託者有責任判定疑似違反行為是否可能轉變為嚴重違反行為。試驗委託者必須判斷違反行為是否會對試驗療效資料造成重大影響。判斷依據包括如下：
- 臨床試驗設計。
- 受違反事件影響的資料數量。
- 從臨床試驗分析中排除資料時將造成的影響。
如果試驗委託者不確定潛在的嚴重違反行為是否會影響參與者的權利和安全性，則他們必須諮詢負責審查的人類研究倫理委員會 (HREC) 。
試驗委託者也必須制訂用於管理嚴重違反行為的文件，其中包括：
- 評估嚴重違反行為是個別事件或是再次發生的事件。
- 嚴重違反事件對於參與者及試驗資料可靠性的影響。
- 調查程序。
- 通報程序。
- 矯正和預防措施 (CAPA) 的管理。
- 涉及嚴重違反相關文件的流通和留存。
一旦發現疑似的嚴重違反行為，試驗委託者必須在一週內通知試驗地點的主要試驗主持人。必須進行徹底的分析，確保已採取所有矯正和預防措施。
試驗委託者通報方針
- 如果試驗委託者判斷 HREC 提出的報告指出存在嚴重違反行為，則他們必須在 7 天內向負責審查的 HREC 通報該違反行為。
- 當報告顯示沒有嚴重違反行為時，則必須在 7 天內通知負責審查的 HREC，並說明做出判斷的理由。
- 如果嚴重違反行為導致試驗地點關閉，則必須通知治療產品管理局 (TGA) 和負責審查的 HREC。
- 如果嚴重違反行為涉及可能嚴重影響市售產品供應鏈的缺陷產品，則必須通知 TGA。
嚴重違反行為由第三方通報
有些嚴重違反行為是由第三方 (臨床試驗地點) 發現，而由第三方直接向負責審查的 HREC 通報其發現。
最常發生這種處理的情況如下：
- 試驗主持人/試驗機構知道有嚴重違反行為，但試驗委託者不同意評估結果，且不通知 HREC。
- 嚴重違反行為起因為試驗委託者。
治療產品管理局 (TGA) 的責任
TGA 負責評估嚴重違反行為對於澳洲市售產品的影響。他們有權調查臨床試驗中不符合 GCP 標準的情況。
負責審查之人類研究倫理委員會 (HREC) 的責任
HREC 負責審查嚴重違反行為，並評估嚴重違反行為對於該次研究中倫理可接受性的影響。他們也必須評估已經採取的矯正和預防措施是否有效，以及根本問題是否已經解決。
當試驗委託者向 HREC 通知嚴重違反行為時，HREC 必須採取下列行動：
評估報告 (包括採取的矯正和預防措施)，並向試驗委託者提供回饋意見。如果嚴重違反行為導致倫理委員會的試驗核准遭到撤銷，則 HREC 必須通知治療產品管理局 (TGA) 和試驗委託者。
當第三方向 HREC 通知存在疑似違反行為時，HREC 應採取下列行動：
讓試驗委託者知道疑似違反報告情況。如果試驗委託者對此項發現提出質疑，他們必須 (以書面形式) 解釋為什麼他們沒有向 HREC 通報該起疑似違反行為。
主要試驗主持人的責任
確保臨床試驗工作人員知道如何在 72 小時內向試驗委託者通報任何嚴重違反行為。主要試驗主持人必須提供後續追蹤資訊，並與試驗機構和試驗委託者一起，共同實施任何矯正和預防措施。
試驗機構的責任
制訂當發生嚴重違反行為時，試驗主持人制訂可遵循的明確報告和管理方針。試驗機構也必須評估每個違反行為，以判定其所造成影響，並在試驗委託者要求時協助實施矯正和預防措施。負責審查的 HREC 提供建議給試驗機構，而如果嚴重違反行為導致試驗地點授權遭到撤銷，試驗機構必須通知 HREC。
嚴重違反行為的範例
- 參與者接受錯誤組別的試驗藥品 (IMP)。
- 參與者一天接受三劑，而非一天一劑。
- 參與者額外接受六劑 IMP，結果導致嚴重不良事件。
- 血液檢查由於處理不當而無效。
- 試驗委託者與試驗地點之間在化療試驗上的溝通不良，導致參與者搭配錯誤給藥設備 (參與者劑量明顯不足)
嚴重違反行為和重大安全問題 (SSI) 有什麼區別？
雖然「嚴重違反行為」和「重大安全問題」 (SSI) 的定義相似，但嚴重違反是因偏離試驗計劃書或 GCP 的結果，而 SSI 是在無任何偏離情況中，發生在試驗中的情況。