“严重违背”是指违反药物临床试验质量管理规范或临床试验方案，其对临床试验受试者的安全或权利以及临床试验生成的数据的可靠性或疗效造成影响。“严重违背”一词由欧盟的《临床试验法规》（536）定性。
澳大利亚健康伦理委员会（AHEC）对涉及药物的临床试验的安全性监测和报告声明（2009）进行了修订后，制定了严重违背和方案偏离的报告指南。
如果存在任何药物临床试验质量管理规范（GCP）或方案偏离，申办方应迅速采取行动，以实施预防措施，并在临床试验研究报告完成后研究数据分析。
重要术语
偏差：对GCP或临床试验方案要求的任何违背、差异或背离。
疑似违背：被视为可能属于严重违背但必须经临床研究申办方正式确认的事件。
纠正和预防措施（CAPA）
纠正措施：确定、记录和消除问题的根本原因，以防止问题再次发生。
预防措施：确定并解决潜在问题，以免出现问题。
为什么严重违背管理和报告框架如此重要？
- 明确药物临床试验质量管理规范（GCP）指南关于任何报告偏差的要求。
- 明确关键利益相关者的职责。
- 确定标准报告时间。
- 规定向人类研究伦理委员会（HREC）提交的严重违背和疑似违背报告的标准格式。
申办方报告严重违背
申办方有责任确定疑似违背是否可能升级为严重违背。申办方需要确定违背是否会对试验数据的疗效产生重大影响。具体取决于：
- 临床试验设计。
- 违背影响的数据量。
- 将数据排除临床试验分析的影响。
如果申办方不确定潜在严重违背是否会对受试者的权利和安全产生影响，则需要咨询负责审查的人类研究伦理委员会（HREC）。
申办方还需要编制管理严重违背的文件，包括：
- 对严重违背是孤立事件还是复发事件的评估。
- 严重违背将对受试者和试验数据的可靠性造成的影响。
- 调查程序。
- 报告程序。
- 纠正和预防措施（CAPA）的管理。
- 与严重违背有关的文件的发送和保存。
发现疑似严重违背后，申办方需要在一周内通知研究中心的主要研究者。需要进行全面分析，以确保纠正和预防措施全部实施到位。
申办方报告指南
- 如果申办方确定HREC的报告意味着严重违背，则需要在7天内向负责审查的HREC报告该违背。
- 当报告显示不存在严重违背时，需要在7天内通知负责审查的HREC，并说明决定的理由。
- 如果严重违背导致研究中心关闭，则需要通知药品管理局（TGA）和负责审查的HREC。
- 如果严重违背涉及可能对上市产品的供应链产生严重影响的缺陷产品，则需要通知药品管理局。
第三方报告严重违背
第三方（临床试验中心）发现的一些严重违背，可以直接向负责审查的HREC报告他们的发现。
这主要发生在以下情况：
- 研究者/研究机构知道发生了严重违背，但申办方不同意评估结果且不会通知HREC。
- 严重违背由申办方造成。
药品管理局（TGA）的职责
TGA负责评估严重违背对澳大利亚上市产品的影响。他们有权调查不符合GCP临床试验标准的情况。
负责审查的人类研究伦理委员会（HREC）的职责
HREC负责审查严重违背并评估严重违背对研究的伦理可接受性的影响。他们还需要评估已采取的纠正和预防措施是否有效并解决了根本问题。
申办方向HREC通知严重违背后，HREC需要：
评估报告，包括采取的纠正和预防措施，并向申办方提供反馈。如果严重违背导致试验的伦理批准被撤销，HREC需要通知药品管理局（TGA）和申办方。
第三方向HREC通知疑似违背后，HREC应：
让申办方知悉疑似违背报告。如果申办方质疑这一发现，则需要（以书面形式）解释为何未向HREC报告该疑似违背。
主要研究者的职责
负责确保临床试验人员清楚如何在72小时内向申办方报告任何严重违背。主要研究者需要提供后续信息，并与研究机构和申办方一起实施任何纠正和预防措施。
研究机构的职责
负责为研究者制定在发生严重违背时明确的报告和管理指南。还需要逐一评估违背以确定其影响，并在申办方要求时促进纠正和预防措施的实施。负责审查的HREC向研究机构提供建议，而研究机构需要告知HREC严重违背是否导致研究中心授权被撤销。
严重违背的范例
- 受试者使用了错误分组的试验用药物（IMP）。
- 受试者接受每日3次给药，而非每日1次给药。
- 受试者多用了6次试验用药物，导致出现了严重不良事件。
- 采血因处理不当而失效。
- 在化疗试验中，申办方与研究中心沟通不畅导致受试者给药设备出错（受试者给药剂量明显不足）
严重违背和重大安全问题（SSI）之间有何区别？
尽管“严重违背”和“重大安全问题”（SSI）的定义相近，但严重违背是偏离试验方案或GCP的结果，而SSI可以在试验未出现偏离的情况下发生。