Felicity Grzemski 博士 DABT
藥物開發是一個昂貴、需要高度監管又複雜的過程。早期藥物開發有一項受到關注的潛在問題，即臨床前研究階段與臨床開發階段之間脫節，兩者間轉化成功的機率低於 10%。除了類藥特性不佳、缺乏策略規劃和商業需求等因素外，失敗的主要原因乃是臨床療效及安全性不佳，這些因素通常分別透過臨床前藥理學和毒理學研究探討。根據您的產品和預期適應症訂定最佳策略以協助在臨床上取得成功的關鍵是什麼？
考量成藥性及可開發性
在最初的階段，臨床前開發計畫應同時考量目標的成藥性和資產的可開發性；二者皆可能在後期開發階段減少藥物失敗的可能性。
一般來說，成藥性評估會探討調整目標的可能性、資產成為標的物的可及性、目標對疾病是否具有關鍵作用，開發對目標具有高親和力之資產的可行性（目標結合），以及目標功能的調整在處置臨床適應症方面具有治療效果。反之，可開發性評估則著重於資產本身，以及其作為成功候選藥物被開發的潛力。雖然非臨床效能乃透過安全性、療效和藥物動力學研究進行評量，但資產的配製和製造方式、物理化學特性以及患者的便利性和遵囑性也會納入考量。此外，可開發性評估會將資產與目前的臨床標準照護和針對擬議之適應症設計的其他競爭產品進行比較，從而解決公認未被滿足的醫療需求。資產的成藥性和可開發性主要透過臨床前研究進行探討。一項經過深思熟慮的臨床前開發計畫可幫助您瞭解您的資產，以及這項資產將成為何種可為該專案帶來重大價值的藥品。
考量目標產品概況
目標產品概況 (TPP) 是一份文件，旨在概述某項藥品與特定適應症之指定目標交互作用的最小及理想概況或特性。雖然 TPP 通常是為仿單和臨床開發提供基礎，但著手開始撰寫您的 TPP 永遠不嫌早。它可以作為溝通工具，讓您的團隊專注於計畫的目標。它可以幫助判斷進入臨床需要進行哪些臨床前研究。準備 TPP 有助於發現您開發計畫面臨的挑戰、保持未來的願景，並可以防止浪費資源，包括對可能無法實現您開發目標的資產投注時間和金錢。
當您規劃和執行非臨床研究時，可能會發現開發上面臨的挑戰，例如缺乏確認療效的動物模型、非預期的毒性、需要加快製造或缺乏臨床生物標記。將研究視為首要之務可降低產生開發問題的風險。您的 TPP 是一份需要不時更新的文件，並應根據接收的資訊進行調整。重要的是，可以用它制定正確的開發和管理策略，提高將研究資料成功轉化為臨床實務的可能性，並隨時準備好供投資者或監管機構進行外部評估。
考量開發策略
在制定開發策略時，以終為始至關重要。有設好停損點嗎？若停損策略包括與合作夥伴一起開發資產，那麼沒有科學或管理隔閡且無需重複研究的適用品質資料套組即可使計畫達到最大的價值。
重要的是，該策略還必須確定何時停止計畫才是合乎邏輯的下一步。臨床前研究可能證實安全性和/或療效並未優於其他已上市或正在進一步開發的療法（至少對於目前的預期適應症而言）。
考量適應症
擬議之適應症務必具有可靠的臨床和/或商業理由。應確定該適應症的盛行率、發病率和市場規模。此外，競爭環境的情況如何？是否有未滿足的醫療需求？在已有類似藥物的情況下開發資產並沒有意義。醫師會開立該資產作為處方嗎？必須清楚您的資產能達到什麼狀況，無論是佔有新型同類藥物首屈一指的地位、指定作為孤兒藥、科學創新，還是與競爭產品相比具有更佳的療效和/或安全性，或是在考量其他可開發性因素的情況下它仍不劣於其他競爭產品。
來談談臨床前開發計畫
臨床前研究構成了新分子實體安全有效地進入臨床檢驗的信心基礎。很明顯地，候選藥物的成藥性和可開發性主要在適用的臨床前研究中評估。精心設計的非臨床研究可讓資產進入其他治療領域，將為該專案帶來重大價值。
目前對於某項資產的監管核准並沒有規定的研究。雖然臨床前計畫應根據全球和區域監管指南進行設計，但不應將其視為一項檢查活動。臨床前研究應為必要、精簡、具有成本效益並且適用於其目的。它們不能相互孤立地進行審查，必須一起講述一個故事來支持規劃中的臨床研究。最終，既不應有太多額外資訊混淆資訊，也不應要求重複沒有正確指標的研究。過去在人體中沒有類別或化學型的完全新型資產通常被認為具有高商業風險，因此臨床前開發傾向於採取保守的方法。
應以適當的活體外和/或活體內模型提供藥理學療效資料，以支持證明概念驗證和潛在臨床療效。臨床前安全性研究應描述潛在毒性、識別毒性標靶器官、探討劑量暴露關係和規劃臨床劑量相關的安全範圍，以及毒性研究結果的潛在可逆性。非臨床安全性研究有助於證明安全的臨床劑量和臨床試驗的臨床監測計畫。目前已明確公認資料品質不足以及缺乏文件會造成相關風險。因此，應按照優良實驗室操作規範進行支持臨床劑量選擇和安全性的非臨床毒理學研究，為科學品質和完整性提供最高的可信度。
您可能有機會與監管機構討論臨床前開發策略，例如進行試驗用新藥申請 (IND) 前會議或與美國食品藥物管理局 (FDA) 進行互動會議。如果是這樣，請藉此機會討論任何已發現的困難，這些困難可幫助您開發，節省時間與金錢，並提高您在監管方面成功的整體機會。請不要低估精心設計非臨床開發計畫的重要性。
總結而言，強大的臨床前開發計畫提供了有關資產安全性和耐受性的資訊，且藥理學結果與所需的治療結果相關，為臨床成功提供了強有力的理由。除了患者受益外，安全有效的資產對投資者來說更有價值，故應盡可能及早確定候選藥物是否失敗。最終決定計畫成功與否的不僅是您資產的品質，還取決於是否在早期識別失敗，對工作、時間和成本等關鍵資源進行有效管理，以及臨床前藥物開發的執行方式。